В начале ХVII века ситуация в Дорогобужском уезде ухудшается. Об этом можно судить по Болдину монастырю: падают доходы обители, возрастает число случаев порчи крестьянами монастырского имущества. В 1604 г., когда собиралось войско против первого самозванца, от Дорогобужа прибыла лишь часть дворян, да и они не смогли привести с собою даточных людей с дорогобужских поместий. Между тем, выходцы из дорогобужских дворян и уездных детей боярских высоко ценились при дворе (по проценту дворян, служивших в выборе при дворе, дорогобужане далеко опережали смоленских, рославльских, бельских помещиков и равнялись с вяземскими). Элита дорогобужских дворян-представители родов Басмановых, кн. Бахтеяровых - Ростовских, Вельяминовых, кн. Голицыных, кн. Звенигородских, кн. Кашиных, Клешниных, Плещеевых, Пушкиных, Ржевских, Романовых, Салтыковых, Щелкаловых - служили даже в думских чинах.
В 1605 г. Лжедмитрий I воцарился в Москве, этим он во многом обязан дорогобужанину Гавриле Григорьевичу Пушкину, поднявшему в Москве мятеж в пользу самозванца. В следующем году в Москву через Дорогобуж ехала с поляками невеста Лжедимитрия I. В городе ей был оказан почетный прием, но случилась какая-то накладка, и поляки "грубо обошлись" со встречавшими. В 1606 г. Лжедмитрий I был убит, воцарился Василий Шуйский, но дело смуты продолжил воевода самозванца Иван Болотников. На сторону Болотникова осенью 1606 г. переходят Дорогобуж, Вязьма. Вскоре из Смоленска на помощь Москве вышли отряды дворян, по пути они очистили от мятежников Дорогобуж и опять привели к присяге мятежных дорогобужских помещиков. В конце 1606 г. они уже осаждали Болотникова в Калуге; выполняя свой долг, под Калугой погибло много дорогобужских дворян.
Учитывая напряженную обстановку, городом и уездом теперь управляет не приказной человек, а воевода. В России появился новый самозванец-Лжедимитрий II. В августе 1608 г. из Смоленска через Дорогобуж, Вязьму на помощь самозванцу из Польши прошел отряд Яна Петра Сапеги. Проход послужил сигналом к мятежам в уездах, в которых приняли участие также дворяне и дети боярские. Дорогобуж, Белая и др. города "смутились" в пользу Лжедмитрия II, а особо крупный гарнизон, верный ему, стоял в Вязьме.
Московское правительство Шуйского требовало от Смоленска прислать подкрепления на помощь столице для защиты от войск Лжедмитрия II. Положение осложнялось тем, что на пути следования подкреплений лежали мятежные уезды. С сентября 1606 г. по май 1609 г. было не меньше трех отправок голов с сотнями в Дорогобуж, а также трижды крупные части во главе с воеводами кн.Барятинским и Адодуровым выходили на помощь к Москве. В большинстве случаев они вступали в Дорогобуж, отбивали отряды самозванца, шедшие со стороны Вязьмы, но дальше не продвигались (часто воины разъезжались по поместьям или возвращались в Смоленск). Лишь крупная третья отправка мая 1609 г. достигла своей цели, воеводы взяли Вязьму и пошли далее на соединение с кн.М.В. Скопиным - Шуйским.
Из - за постоянных боевых действий население Дорогобужа резко уменьшилось, многие разъехались, осев в других местах, особенно в Смоленске. Но там было не лучше: Смоленск с осени 1609 г. осаждался войсками польского короля Сигизмунда III. В Дорогобуже, изрядно опустевшем, опять утвердился воевода самозванца, Вежбицкий, но в начале 1610 г. его сменили люди короля.
Смута разбросала дорогобужан - дворян и детей боярских. Примерно равные их доли, по 70 человек, оказались в осажденном Смоленске, в отрядах самозванца, в царских войсках под Москвой.
Тяжелее всего пришлось смоленским "сидельцам". В Смоленске было около 70 помещиков - дорогобужан (в основном отставники и молодые воины - новики), с ними 150 членов семей и столько же обслуги (включая слуг - воинов). Также в Смоленске находились из Дорогобужа: сотня стрельцов, пушкари, не менее 300 мужчин - посадских, расписанных для обороны крепости. Абсолютное большинство из них умерло от голода или ран, мало кто выжил. Из виднейших сторонников самозванца можно назвать дорогобужских помещиков боярина Михаила Глебовича Салтыкова, митрополита Филарета Романова (жена и брат последнего были дорогобужскими землевладельцами). В 1610 г. большинство тушинцев-сторонников Лжедмитрия II, включая дорогобужан, переметнулось к королю, присягнув ему, а после свержения царя Василия Шуйского в московской депутации к королю под Смоленском, в королевском лагере оказалась и другая группа дорогобужан, служившая царю Шуйскому. В 1611 г. король штурмует и берет Смоленск. К этому его вынудили события в Дорогобуже.
Туда Сигизмунд III послал большой отряд помещиков, включая дорогобужан, но они бежали в Калугу, а оттуда под Москву в народное ополчение. Вожди ополчения дали дорогобужанам поместья в Ярополчи, под Владимиром, но вскоре ополчение распалось и казаки изгнали дорогобужан из Ярополчи. В конце 1611 г. второе ополчение организовывается в Нижнем Новгороде, собиратель его Кузьма Минин получил поддержку от тамошних воевод, кн. В.А.Звенигородского и А.С. Алябьева, начинавших службу в дорогобужанах. Вскоре в город прибывает кн. Пожарский, а с ним и первые дворянские отряды, костяк которых составили смоляне, дорогобужане и вязмичи. Осенью 1612 г. второе ополчение освободило Москву от поляков, а в начале 1613 г. был выбран новый царь - Михаил Федорович Романов, мать которого владела поместьем в Дорогобужском уезде. На Земском соборе, избравшем царя, обсуждались также кандидатуры на царский трон дорогобужских помещиков князей П.И.Пронского и И.В.Голицына. В 1613 г. при приближении царской рати королевские люди покинули Дорогобуж. После "литовского розоренья" в городе из более чем 200 посадских дворов осталось лишь 10 семей, а общее население, судя по оборотам кабака, уменьшилось в 6 раз (обороты поддерживались, в основном, за счет военных).
С этого же года около 80 дорогобужан-дворян и детей боярских находится в царских войсках, пытающихся взять Смоленск. В 1617 году положение русских войск под Смоленском осложнилось, они были оттуда вытеснены, польские отряды оказались уже под Дорогобужем и осаждали его. В октябре 1617г., когда к городу подошел королевич Владислав, воеводы сдали город полякам. По Деулинскому перемирию 1618 г. город отошел к Польше. Смутное время и польская интервенция катастрофически отразились на дорогобужских дворянах и детях боярских. Количество их уменьшилось примерно в 3 раза, с ок. 200 до 60-70. В десятнях помещиков почти не осталось известных фамилий, многие ветви их пересеклись. Статус Дорогобужа во время Смуты возрос, от него зависел исход борьбы за Смоленск и безопасность Москвы, но продолжительные боевые действия привели к разорению и запустению края.